Лаборатория молекулярной физиологии клетки
Исследование сигнальных систем клеток методами вычислительной биофизики

Основные научные результаты

Работы выполнялись при финансовой поддержке РФФИ

Математическое моделирование лиганд-рецепторного взаимодействия

Молекулярное узнавание – это ключевой физический процесс, который обеспечивает избирательность и векторность в биологических процессах. В контексте проводимых в лаборатории исследований нами проводится анализ лиганд-рецепторного взаимодействия с использованием компьютерного моделирования. Этот подход позволяет глубже понимать суть фармакологических данных, устанавливаемых экспериментально, давая им описание на языке межмолекулярных взаимодействий. Потенциально эта методология может открыть путь к предсказанию биологической активности вновь синтезируемых соединений, что трудно переоценить при разработке лекарственных препаратов.

Моделирование меж- и внутримолекулярных взаимодействий базируется на ряде методов вычислительной биофизики, включая докинг и молекулярную динамику, используемые в наших исследованиях. Докинг - метод предсказания относительной пространственной конфигурации молекулы, наиболее энергетически выгодной в пространстве всех возможных пар конформаций, достижимых при образовании связи с другой молекулой. Метод молекулярной динамики (MD) заключается в представлении моделируемой системы (молекулы или комплекса молекул) в виде совокупности взаимодействующих атомов, временная эволюция которой под действием межатомных сил рассчитывается численным интегрированием ньютоновских уравнений движения. В результате таких расчетов получается траектория - временной ряд конформаций, последовательно принимаемых наблюдаемой системой. Применяя МД метод к паре лиганд-рецептор, можно визуально наблюдать, с какими участками рецептора взаимодействует молекула лиганда, анализировать, какие структурные элементы участвуют в образовании связи, оценивать энергию связи и многое другое.

С вычислительной точки зрения MD метод крайне ресурсоемок, и решение многоатомных задач нередко требует доступа к суперкомпьютеру. В качестве достаточно эффективной альтернативы мы применяем собственную вычислительную платформу для параллельных вычислений с использованием 7 видеокарт последнего поколения (Nvidia GeForce 2080) и программного обеспечение AMBER с функцией счета на графических процессорах. Это позволяет эффективно проводить молекулярно-динамическое моделирование систем в десятки и даже сотни тысяч атомов.

В качестве примера использования методов вычислительной биофизики для решения практических задач, ниже представлены результаты анализа неспецифических, т.е. не опосредованного PI3K киназой, эффектов PI3K ингибитора LY294002 на клеточные ответы на ацетилхолин. Как показало MD моделирование, LY294002 может напрямую взаимодействовать с рецептором М3, ингибируя его активность. На Рис.1А показан фрагмент (275-350 нс) эволюции взаимных конформаций М3 рецептора и молекулы LY294002, которая завершается связыванием данных молекул. Докинг этого связывания, представленный на Рис.9В, дает энергию связывания 8.4 ккал/моль.

Рисунок 1 Моделирование связывания М3 рецептора и LY294002. (А) Репрезентативные конформации М3 рецептора и молекулы LY294002 на одной из MD траекторий. (В) Образование водородной связи (желтый пунктир) с триптофаном 250 в месте связывания LY294002 с М3 рецептором.