НОВЫЙ ТИП СЕРДЕЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ - РЕГУЛЯТОРОВ Na+/Ca2+ ТРАНСПОРТА В МИТОХОНДРИЯХ

     Впервые показано, что тетрафенилфосфоний (ТРР+) и родственные соединения эффективно блокируют Na+-зависимый выход Са2+ из митохондрий (МХ) мозга и сердца [1]. В силу своих свойств (гидрофобный катион) ТРР+ накапливается избирательно в митохондриях интактных клеток и таким образом является селективным ингибитором Na+/Са2+ обмена в митохондриях интактных клеток. Соединений с подобным механизмом действия в фармакологии не известно. Показано, что применение ТРР+ приводит к увеличению концентрации Са2+ в митохондриях клеток [2]. Увеличение Са2+ в митохондриях сердца активирует ряд дегидрогеназ, что способствует увеличению скорости окислительного фосфорилирования и производства АТР. Предполагается, что ТРР+, увеличивая концентрацию Са2+ в митохондриях, будет способствовать более эффективному энергоснабжению сокращения сердечной мышцы. Причем, положительный эффект должен быть пропорционален частоте сокращения. Известно, что увеличение буферной емкости цитозоля по Са2+ приводит к сглаживанию Са2+ импульсов. ТРР+ увеличивает буферную емкость митохондрий по Са2+ и может, таким образом, регулировать параметры сокращения сердечной мышцы.

Рис.1. Кинетики изменения Са2+ в МХ клеток АКЭ при активации пуринорецептора, в присутствии различных концентраций ТРР+. Ингибитор дозозависимо подавляет выход ионов Са2+ из МХ.

Рис.2. Зависимость скорости выхода Са2+ из МХ, от концентрации ТРР+. За 100% принята скорость выхода Са2+ из МХ в отсутствие ТРР+.

1. Karajov Yu. S., Kudzina L. Yu., Zinchenko V. P. (1986) TPP+ inhibits Na+-stimulated efflux of Ca2+ from brain mitochondria. Cell Calcium., 7, 115-120. 2. Зинченко В.П., Ким Ю.А., Никифоров Е.Л. (1991) Участие митохондрий в генерацииСа-сигналаАТФ-рецептором клеток асцитной карциномы Эрлиха. Биологические мембраны, 8(11), 1228-1230.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ ТРАНСДУКЦИИ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ СИГНАЛОВ

     Стимуляция клеток многих типов гормонами, нейротрансмиттерами и факторами роста приводит к ответам цитозольного Са2+ (Са2+i), имеющим вид незатухающих колебаний его концентрации. Еще до открытия таких колебаний их возможность была предсказана теоретически при анализе взаимосвязи фосфоинозитидного обмена с транспортом Са2+ [1]. Впоследствии была предложена математическая модель кальциевых колебаний в Т-лимфоцитах, особенностью которых является полная зависимость колебаний от входа Са2+ в клетку [2]. Эта модель впервые учитывает хорошо документированную экспериментально регуляцию входа Са2+ концентрацией кальция во внутриклеточных запасах (Са2+s). Свойства модельных колебаний (см. рис.) согласуются с целым рядом литературных данных. В недавней модификации модели исследованы

эффект участия гипотетического фактора входа кальция и возможная роль двух различных типов кальциевых каналов плазматической мембраны. Предложено оригинальное объяснение явления "квантованного" выхода кальция из внутриклеточных запасов под действием инозитолтрисфосфата (IP3) через рецептор, являющийся одновременно кальциевым каналом [3]. В основу положено допущение о том, что взаимодействие IP3 со связывающим центром рецептора, подобно взаимодействию субстрата с активным центром фермента, может приводить к трансформации (наиболее вероятно, изомеризации) молекулы лиганда. Сформулирован способ экспериментальной проверки гипотезы. С помощью математической модели изучен механизм фототрансдукции в палочках сетчатки [4]. Показано, что медиируемая внутриклеточным кальцием отрицательная обратная связь, направленная на одну из ранних стадий механизма (а именно, на процесс деактивации родопсина), способна отвечать за адаптацию фоторецепторов к свету не в меньшей степени, чем традиционно привлекавшаяся регуляция гуанилатциклазы.

1. Kaimachnikov N.P. (1984) Critical phenomena and self-oscillations in phosphatidylinositol metabolism. Abstracts of 16-th FEBS Meeting, Moscow, 439.
2. Каймачников Н.П., Лисничук Л.Я. (1995) Модель кальциевых колебаний в лимфоцитах, основанная нарегуляциивходаСа2+ в клетку. Биол. мембраны, 12, 105-112.
3. Kaimachnikov N.P., Nazarenko V.G. (1996) Quantal Ca2+-release and inactivation in a model of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor involving transformation of the ligand by the receptor. Bioscience Reports, 16, 405-413.
4. Kaimachnikov N.P., Kolesnikov S.S., Myakishev A.S. (1993) Role of Ca2+-dependent rhodopsin deactivation in photoreceptor adaptation. A model study. Сенсорные системы, 7, 79-92.